2辽宁中医药大学科研课题年终总结报告辽宁中医药大学
辽宁中医药大学
科研课题年终总结报告
课题名称：课题来源：课题负责人：起止时间：
二○一○年月日辽宁中医药大学科技产业处
一、课题进展情况简表
课题名称负责人编号起至时间进展情况（）1.按计划进行2.进度超前3.拖延4.调整进展情况为3.4.时简要说明情况参加研究工作人员培养人才总数其中：高级职称中级职称取得博士学位人人人初级职称其他人员取得硕士学位人人人人课题已取得的成果发表论文篇，其中SCI发表篇，国家核心期刊篇；出版科技著作部万字。申请国内专利项，其中申请发明专利项；获得国内专利授权项，其中获得国内发明专利授权项；新药（品种名称：，类别：，申报时间：，Ⅱ期临床批文号：，获得国家科技奖励项，获得省部级科技奖励项。课题经费到位及支出情况（万元）总经费劳务费材料费测试费文献出版费差旅费会议费其他资金合计预算已到位实际支出累计支出
二、计划任务完成情况
1.课题总体目标
2.任务总体完成情况
课题任务计划任务完成超额完成
三、研究水平与创新性
（一）研究水平1.研究结果
2.发表论文论著情况（1）发表学术论文序号作者姓名1总计题名刊名年；卷（期）：页论文总数：篇，其中SCI、EI收录篇填表说明：论文为会议论文者，请在“刊物名称”一栏填写会议名称及论文集出版
社名称，“年，卷（期）：起止页”一栏填写年及论文集起止页。SCI、EI收录论文请标注出来。
（2）出版学术专著序号作者姓名1著作名称出版社出版年份字数（万字）3.专利与获奖
（1）专利申请与获批情况（2）获奖4.新药报批情况
（二）创新点
四、经费使用情况及调整说明五、存在的主要问题六、下一步工作计划
扩展阅读：辽宁中医药大学中医药科研方法6-9节 (研究生复习用)
科研设计三要素
研究对象研究因素实验/试验效应
一、研究对象（受试对象）
研究对象又称受试对象，是由研究目的所决定的具有某种特征的个体所组成的群体，是研究因素所作用的对象。
（1）诊断标准(DiagnosticCriteria)：
①国际统一标准：如世界卫生组织（ＷＨＯ）关于原发性高血压的诊断标准；美国风湿病学会（ＡＲＡ）关于类风湿性关节炎的诊断标准；
②国内统一标准：包括政府主管部门，全国性学术组织制订的诊断标准；
③地方性学术组织制订的诊断标准。
（2）纳入标准（InclusiveCriteria）：合格受试者所应具备的条件。
被纳入研究的对象，除应符合诊断标准外，研究者还必须根据具体的研究目的及实施的可行性，对纳入研究的对象的其它条件同时作出规定。一般包括：①对于病情、病型、病期、病程的规定；②对年龄、性别、婚姻状况的规定；
③对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定。
（3）排除标准（ExclusiveCriteria）：不应该被纳入研究的条件。
①不符合诊断标准和纳入标准者。
②虽符合诊断标准，但有下列情况之一者：同时患有其它病、证或合并症者；
已接受有关治疗，可能影响对效应指标观测者；
伴有影响效应指标观测、判断的其它生理或病理状况，如月经周期；心、肝、肾损害，影响药物体内代谢者；
某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；
不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；其它：如住地过远，未能随访者。
（4）剔除标准：
①不符合纳入标准而被纳入者。
②虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者。
实验研究
（1）实验动物的选择原则：
相似性：尽可能近似于人类疾病、证候
可靠性：特异地、可靠地反映某种疾病，或机能、代谢、结构变化应具备该种疾病的主要症状和体征
重复性：1）限定实验动物的条件
2）实验动物的样本数
适用性和可控性：
例如，疏肝利胆法大鼠无胆囊
易行性和经济性：
例如，灵长类动物的使用
（2）注明实验动物对象：
选择实验动物的标准：无菌动物、SPF级、清洁级、普通级
实验动物的种属、品系、年龄、性别、体重、健康状况、饲养条件、实验环境（温度、湿度）、季节、昼夜节律等。实验动物的来源：实验动物合格证号
二、研究因素（受试因素、处理因素）
研究因素也称受试因素或处理因素。
广义的研究因素是指自然存在的，或受试者本身所具有的，或自外界给予研究对象的各种因素。
狭义的研究因素则是指研究者所要研究的、作用于研究对象身上可能产生效应的因素。
单因素研究---每次研究，只观察一个类别的作用。
多因素研究
---同时观察多个类别的作用，如方药疗效研究中，给予研究对象的不同的方药、不同的剂量、疗程、给药途径，用药间隔等均可能对研究对象产生不同的效应。
同一类别的因素，有不同的水平，如不同剂量、作用时间与方式等。
不同的因素，不同的水平，可能产生不同的效应，如方药疗效研究中，给予研究对象的不同的方药、不同的剂量、疗程、给药途径，用药间隔等均可能对研究对象产生不同的效应。研究对象本身具有的特征，如病情的轻、中、重，因可能影响疾病的转归和预后，在这一意义上，也可视为“研究因素”。
研究因素的标准化与稳定性标准化
---构成研究因素的诸组分均应有明确的规定。如方药的疗效评价，构成处方的药物及其种属、产地、炮制的工艺流程、质量控制指标、服药方法、剂量、疗程等，均应作明确、具体的规定。稳定性
---构成研究因素的诸组分及有关条件在研究全过程的恒定性，同一组别的不同个体，其研究因素应该一致。可能影响实验效应的非研究性措施，必须处于均衡状态。
三、实验效应（观察指标、结果）
实验效应是研究因素作用于研究对象所呈现的结局，或是研究对象对研究因素作用的反应结局。
（1）关联性
临床试验的关联性指标是关于疗效和安全性的指标。注意不仅从常规的解剖学、病理损害、生化指标出发，更要重视关于功能调整、生存质量提高的效应。
（2）客观性
减少、克服研究者本身的观测性偏倚。指标本身具有的客观特性
1）定量指标或硬指标：该指标能通过适当的手段和方法被客观的度量和检测，并以一定的量表述其观测值;
2）定性指标：指标本身，虽具有客观表现，但检测的结果，只能定性的描述;
3）自觉症状：受试者的主观感觉如眩晕、乏力、疼痛、短气等难以被客观的度量和检测，即软指标。
度量、观测的客观性
即观测、度量的结果应是恰如其份的，能真实的表述健康或疾病的状态和程度。
临床研究中，应努力做到：选择本身具有较强客观性的指标；应用科学的方法建立对定性指标、软指标观测的量化体系；减少、克服研究者本身的观测性偏倚。
（3）精确性包括准确性与可靠性准确性反映观测值与真实值接近的程度；
可靠性表示观测同一现象时，多次观测结果取得一致或接近一致的程度。
（4）灵敏性
又称反应性。灵敏性高可以提高观测结果的阳性率，但要注意，过高的灵敏性容易造成假阳性。
（5）特异性
特异性高的指标反映病证及效应的专属性，且常不易受其它因素干扰。
临床研究的结论，主要是从效应指标的数据分析，推导出来的。因此，一项研究的效应指标是如何选择和确定的，就成为评价该项研究结论真实性和价值的重要的部分。
根据应用目的将指标分为三类：1、判别性指标（DiscriminativeIndex）
判别性指标常用于区分个体或人群的健康或疾病状况，在临床研究中，常用于对疾病的诊断。
2、评价性指标（EvaluativeIndex）
评价性指标常用于评价研究对象接受研究因素前后的状况比较或组间比较，如临床试验的疗效评价。
3、预测性指标（PredictiveIndex）
预测性指标则主要用于个体临床事件发生的可能性的估计，和疾病的发生或预后状况的事前估测。
根据统计分析将指标分为二类：定量资料（数值变量）定性资料（分类资料）：
计数资料（无序分类资料）等级资料（有序分类资料）
五原则
一、对照的原则
概念：在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。
常用方法：
同期随机对照：
实（试）验组和对照组研究同步
历史性对照：
将新的干预措施的结果与过去研究结果作比较。
空白对照：
对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察安慰对照：
空白对照的特殊类型。常用无明显药理作用的制剂，克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。
标准对照：
以正常值或标准值作为对照。阳性药物对照：
研究药物的疗效时，使用公认的常规有效疗法作为对照。
组间对照：（相互对照）自身对照：
受试对象自身在前、后两个阶段，分别用两种不同的干预措施，最后对比两种干预措施的疗效。配对对照：根据实验目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情、病程等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象随机地分配到各比较组中去。
二、随机的原则
概念：在抽样研究中，抽取或分配样本时，每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组，而不受研究者或研究对象主观意愿所左右。
常用方法：
1简单/完全随机化（抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表）
（1）依次编好１、２、３……20的顺序，此顺序为研究合格受试者的序号；（2）通过随机数字表或操作计算器完成随机数字的排列；（3）令末位数为单数的随机数字相应的序号的研究对象分配至A组,双数和零者进入B组。（4）平衡两组例数
2分层随机化
根据对疾病的转归、预后可能产生影响的有关因素或临床特征（如年龄、性别、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。应用注意：
样本含量较大（例如200以上），简单随机化常可保证组间的可比性，
显然不需要进行分层随机分配；样本太小，分层过多，则难以实施。
研究对象在100－200之间，有２至３个重要影响因素，每个因素又有
２－３个水平时，应用分层随机较恰当。
3区组随机化
根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。与随机化有关的问题：1、半随机化分配
根据受试者的生日（单、双数）、住院号（单、双数）安排组别。可用于大样本研究，如社区人群的试验，半随机化分配受试者具有简便，同时也能较好地达到组间均衡。2、非随机化分配
按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组。3、不等的随机化对照
试验组与对照组例数之比为2∶1、或3∶1、或3∶2时，则为不等的随机化对照，其统计效能降低。
三、盲法的原则
概念：指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。
盲法的常用种类
不设盲的试验称为开放试验。（1）单盲法
对于研究对象的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），只有研究者知道，而研究对象不知道。（2）双盲法
对于研究者的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和研究对象双方都不知道。
双盲临床试验的操作步骤
（1）处理编码（盲底）的产生，按受试者号排列的编码；随机化；
（2）药品准备（试验药、阳性对照药或安慰剂）药品按处理编码进行分配包装（3）标签与药盒准备（大包装、分次包装、小包装）（4）应急信封的准备
信封：xxx药物的临床试验的应急信件；药品编号；紧急情况揭盲的规定（拆阅者、拆阅日期、原因）；信纸：xxx药物的临床试验；药品标号；分组；
具体药物名称；不良反应处理办法；汇报单位（5）按处理密码对药品包装编号；（6）处理编码和药品分装的编盲记录；（7）包装后药盒的分发；
（8）盲底的保存：一式二份分别保存；试验期间不得拆阅；（9）应急信件与紧急揭（破）盲；（10）盲态审核与揭盲规定：
盲态审核：第一次揭盲前，对数据库数据的核对和评价；揭盲规定：第一次揭盲，列出处理组别，统计分析；第二次揭盲，明确何组为试验组，对照组。
四、重复的原则概念：
要求研究样本对于相应的总体具有代表性：包含研究样本应具有与相应总体的同质性足够的样本含量
从研究样本所得到的结论只能推及于与样本具有相同范围、性质、特征的人群。
重复的原则1同质性要求：
2足够的样本含量：3重复性大小的表示：
P＜0.05CI95%＜0.0199%＞0.05
五、均衡的原则
概念：
试（实）验组和对照组之间的非处理因素的一致性。均衡性是实验成败的关键。
各组间齐同对比即均衡可比越好，研究结果的真实可信程度越高。常用分层随机分组
临床试验常用的设计方案
一级设计方案-论证强度佳
前瞻性随机研究、设对照组、研究者可主动控制干预措施
包括随机对照试验、半随机对照试验、组群随机对照试验、交叉试验等
二级设计方案
前瞻性、设对照组、研究者不能主动控制干预措施包括前后对照试验、队列研究等
三级设计方案
多属回顾性研究、多设对照组、研究者不能主动控制干预措施横断面研究、病例-对照研究、非同期随机对照试验等
四级设计方案科学论证强度弱叙述（描述）性研究、
包括临床系列病例分析、个案总结、专家评述等
随机对照试验（RCT)设计方案
采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件和环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。RCT设计模式阳性结局（有效）试验组合格受试对象Ne阴性结局（无效）R对照组阳性结局（有效）阴性结局（无效）R随机分配试验效应时期
分析模式结果+-试验组对照组合计RCT试验结果随机对照试验结果分析四格表合计aba+bcdc+da+cb+dN
范围
主要是临床治疗性或预防性研究
在特定的条件下，也可用于病因学因果效应研究还可用于非临床试验的系统工程
优点：
1可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰2研究对象诊断确凿
3试验研究的同步性、条件的一致性4试验期间的一致性
5研究结果在研究结束时方可获得6增强研究结果的组间可比性7增强研究结果的统计分析效能缺点：
1研究费时、人力与财力支付较大
2单个RCT研究的结果，仅限于合格的被研究对象
3安慰剂的不恰当应用，某种有害致病因子主动暴露于人体，有悖医德
对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后将处理措施互相交换，最后将结果进行对比分析的设计方法。
交叉试验的设计模式有效甲组：试验措施无效有效乙组：对照措施治疗期无效洗脱期试验措施治疗期对照措施有效无效有效无效NeR？
本试验的每个受试者都要接受2种治疗措施，因而都有2种结果，其结果分析应采用配对卡方检验。交叉试验的结果分析本试验的每个受试者都要接受2种治疗措施，因而都有2种结果，其结果分析应采用配对卡方检验。配对卡方四格表对照措施合计有效无效aba+bcdc+da+cb+dN有效试验措施无效合计
适用于慢性疾病的治疗效果观察，临床上主要用于对症治疗药物效果研究，或预防药物的效果观察
优点：
1病人自身先后比较，可消除个体差异。
2每个受试者都先后接受2种方案的处理，得到2种结果，可减少样本含量。3随机分组可避免人为的选择性偏倚。4可用双盲法实施，且有同期对照。缺点：
1应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病的对症治疗。
2需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情。
3用药周期长，病人失访、退出、依从性降低等概率增加。
4各个病例很难在第二阶段治疗前与第一阶段治疗前的情况一样。
前-后对照研究设计方案
将两种不同的措施或两种治疗方法，在前后两个阶段分别应用后，对其结果进行比较，而不是同一措施的重复应用。自身前-后对照（前瞻性研究）
不同病例前-后对照研究（历史性对照研究）自身前-后对照研究设计模式有效有效对照措施无效试验前期洗脱期试验后期无效Ne试验措施
自身前-后对照研究结果分析自身前-后对照研究结果分析表对照措施试验措施有效无效有效无效abcd数据分析应用配对x2检验或配对t检验
适用于慢性复发性疾病的治疗效果观察。
优点：
1每个病人均有接受新药或新疗法的机会。
2诊断标准、研究措施可以标准化，结果有一致的衡量标准。3可消除个体差异，减少样本含量。
4可消除自愿者偏差，有较好的代表性。
5可用双盲法实施，也可随机安排前后治疗措施，更有利于效果的比较。缺点：
1时间不同的二个阶段进行自身对照，如两阶段间隔时间太长，则影响二个阶段起始点的可比性。
2应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病。
3洗脱期过长则使病人长期得不到治疗，影响病情。
4前后二个阶段，若个病人有不同并发症时，会对结果产生负面影响。中医药研究中常见误差及其控制
1偏倚的定义
在研究过程中，由于某种（组）因素的影响，使研究的结果或结论系统地偏离真实情况（即某一研究结果与真值之间出现差值），其偏离的方向一致或基本一致，这种系统误差称为偏倚。
2偏倚的方向
正偏倚测量值大于真实值负偏倚测量值小于真实值
3偏倚的分类
选择偏倚(selectionbias)
信息偏倚（测量偏倚、观察偏倚）(measurementbias)
混杂偏倚(confoundingbias)
（一）选择性偏倚
由于研究者在选择观察对象时，由于选择条件的限制或设计失误、选择对象的方法不当等原因造成研究结果与真实情况之间有误差，这种误差称为选择偏倚。
1就诊机会偏倚（伯克森氏偏倚）
主要是疾病引起症状的严重程度、患者的就医条件、人群对某一疾病的了解程度、对医疗单位的信任等因素，造成患者就医机会不同所造成。
２检出征候偏倚（检出偏倚、去伪偏倚）某一因素与某一疾病并无因果关系联系；
但这种因素能促进类似该病的症状和体征出现，使患者急于求医，医生注意这种临床表现和疾病的早期诊断,使该病的检出率大为提高；因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系，称为检出征候偏倚。
3易感性偏倚
主要指两组人群对疾病易感性的差异所造成的偏倚。
4非同期对照偏倚
非同期对照病例与观察组病例,两组的可比性差,因为疾病的诊断,病情的轻重和治疗情况等因素,因时间的不同而发生明显变化时,从而产生偏倚。5排除偏倚
研究组和对照组未按同一排除标准排除病例所引起的误差。
6无应答偏倚、失访偏倚
研究对象因为不同原因，对研究内容未能回应。
（二）测量性偏倚（观察性偏倚、信息性偏倚）
由于在临床诊断、结果观察、信息收集和整理过程中，因各种原因，存在频度和强度的差异而产生的偏倚。
三、混杂偏倚
1定义：
混杂研究的危险因子与其他危险因子对患某病的因果联系程度被混淆在一起了。
混杂作用被研究因子对疾病的联系程度被扩大和缩小，这种歪曲真实性联系的作用称为混杂作用。
混杂因子引起混杂作用的其他危险因子.混杂偏倚由混杂作用引起的偏倚。
2混杂偏倚的方向
当混杂因子对研究因子与疾病之间的联系产生歪曲时，混杂偏倚具有一定的方向性，其方向可正可负，其作用强度也可大可小。
正混杂偏倚由于混杂因子的作用
夸大了研究因子与疾病联系强度的混杂效应。
负混杂偏倚由于混杂因子的作用
缩小了研究因子与疾病联系强度的混杂效应。
选择性偏倚的控制
严格制定诊断金标准、纳入标准、排除标准；对研究对象要随机分配、随机分组；设立合理的对照组，均衡一致；尽量选用新发病例作为研究对象；多中心的临床试验；研究人员的培训；
改善依从性，提高应答率。
测量性偏倚的控制
采用盲法来收集资料和处理数据设计完善的调查表
在调查表中回忆的内容,要尽量采用不宜为人们忘记的重要指标作为调查内容；
重视问卷的提问方式和调查技术,减少调查中的回忆偏倚。信息客观化：中医证候量化
科研用的测量仪器要精良,使用前必须校准测量方法标准化:sop
混杂偏倚的控制
在设计阶段控制混杂
（1）入选条件限制：在设计中对研究对象的选择条件要加以控制。（2）配对：使可疑混杂因子作为配对因素之一。
（3）随机分配：将研究对象随机分配与各组，使各组的混杂因子分布均匀，则可控制混杂因子的作用。（4）分层随机。
在分析阶段控制混杂
（1）分层分析：分层分析是在按混杂因子分层后，分别就研究的危险因子对疾病的联系做分析。标准化方法；当混杂因子在不同组分不均匀时，可以选择一种标准构成，用来调整原来分布的不均匀性。假如两个率经过标准化调整后，使得某一混杂因子的影响受到同等加权，则这两个率的可比性强。这种方法称为标准化方法。
（2）多因素分析法：当样本数不够大，不足以分层分析，或者希望检查多种因素（包括研究因子和各种混杂因子）对疾病的综合影响时，可考虑引用多因素分析方法进行统计分析。
二、机遇（Chance)及其控制
在随机抽样过程中，由于抽取样本的随机变异而引起的误差称为机遇。机遇又称抽样误差，或称为随机误差。机遇亦可称为概率，概率是指某一事件出现的可能性，当某一事件是由概率支配时，即是机遇。
机遇的特点
样本的观察值是分布在总体值（即真实值）的两侧，而不是偏向一侧。采用统计方法只能是抽样误差尽量减小，但不能完全消除。
增大样本数量可以减小随机误差，随着样本数量的加大，其样本均数越靠近总体的平均水平，但随机误差是无法被彻底消除的。
机遇的评价
P是常用来表示机遇的符号
其数值浮动于0-1（100%）之间，代表某事件出现的可能性大小
P＜0.05，表示假阳性结果的可能性小于1/20CI（可信区间）的表达
CI95%即有95%的机会包括真实结果在内Power（检验效能）=1-β
当β=0.2时，80%的把握能试验出临床上有差别的结果
影响机遇发生的重要因素样本含量
研究对象个体间的差异性愈小愈好最后结果的差异大小愈大愈好
对犯α或β错误可能性的容许接受范围
机遇的控制
合适的样本含量
样本太大，浪费人力和物力；
样本太小，难以获得正确的研究结果。随机抽样和随机分组
从总体研究对象中抽取样本进行研究时，为了使样本对总体有较好的代表性，必须遵守随机化原则进行随机抽样，在抽取样本之前要使每个样本均有同样抽取到的机会。
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